知识源于沉淀 编辑:乔伊·皮奇
【新智元导读】谁能想到，一篇被引2300多次的Nature论文，竟涉嫌造假！更严重的是，这篇开创性论文竟误导了全世界阿尔茨海默病研究长达16年。
一篇被引用超过2300次的《自然》论文涉嫌造假。
影响有多坏？
这篇开创性的论文直接误导了本世纪16年的阿尔茨海默病(老年痴呆症)研究！
然而，这只是其中之一。
今天，《科学》杂志公布了一项为期6个月的调查，揭露了埋藏多年的学术造假。
文章称，明尼苏达大学(UMN)神经科学家Sylvain Lesné发表的20多篇论文中可能存在学术不端行为。
诺贝尔奖得主、斯坦福大学神经科学家托马斯·苏德霍夫说，
最直接最明显的损害就是美国国立卫生研究院(NIH)投入的资金浪费和后续研究者的思维，因为他们都是以这个结果作为自己实验的出发点。
一次意外发现，竟揭露老年痴呆奠基研究最大骗局
这个事件的主人公是来自范德堡大学医学中心的神经病学助理教授马修·施拉格(Matthew Schrag)。
他是这次学术欺诈的揭发者。
2021年8月，马修·施拉格接到一个电话。他没想到的是，这个电话可能会让他卷入学术不端的漩涡。
他的同事希望他与一名律师取得联系，这名律师正在调查一种名为Simufilam的老年痴呆症实验药物。
药物开发商Cassa Sciences声称，它可以通过修复一种蛋白质来提高患者的认知能力，这种蛋白质“可以防止淀粉样β蛋白(AB)的粘性大脑沉积”——这是阿尔茨海默病的标志。
然而，律师的委托人认为与西穆非拉姆相关的研究存在欺诈，并以个人名义向FDA提交了请愿书，要求Cassa Sciences暂停西穆非拉姆的两项三期临床试验。
然而，今年2月，这份请愿书被FDA驳回，理由是介入程序不正确，但FDA也表示最终会采取行动。
与此同时，一些期刊报道了这份请愿书，但没有透露施拉格的身份。
据《华尔街日报》报道，美国证券交易委员会也在调查Cas-sa Sciences的研究。
马修·施拉格本人因公开批评FDA批准“有争议的抗Aβ药物Aduhelm”而臭名昭著，他本人也发表了一项研究来反驳木薯科学公司的言论。
这一次，他担心的是，1800多名正在参加Simufilam试验的志愿者将面临副作用的风险，并且不会获得任何治疗效果。
于是他利用自己在医学技术领域的专业知识，查询了已发表的关于药物西穆非拉姆及其基本原理的图像，在几十篇期刊论文中发现了“明显改变或重复的图像”。
施拉格随即向美国国家卫生研究院(NIH)提交了一份关于Cassa Sciences发表的34篇论文的报告，对学术不端行为表示严重关切，并质疑“可能存在篡改的图像和可疑的数据”。
2021年12月，施拉格想到了专门评论学术文章的网站PubPeer。
在PubPeer上搜索“阿尔茨海默病”时，关于《神经科学杂志》上几篇论文的帖子引起了施拉格的注意。
这篇文章质疑了用于区分小鼠脑组织中Aβ和蛋白样标记的标记的真实性。
另外，帖子下面的评论说，有些蛋白条好像被抄袭了。
后来他发现同一篇文章中的其他蛋白质印迹也有类似的问题，图像背景有重复的痕迹。
其中，有三篇论文将从未听说过的Sylvain Lesné列为第一作者或记者。Schrag很快发现Lesné的另一篇论文也被PubPeer审查。
所以他扩大了搜索范围，搜索莱斯内其他没有标记的文件。
现在，《科学》杂志为期6个月的调查也为施拉格的怀疑提供了有力的支持。
《科学》邀请了业内顶级的图像分析师和几位顶级的阿尔茨海默氏症研究人员来审查Schrag的大部分报告文件。
他们同意施拉格的观点，并质疑了数百张照片，包括70多张莱斯内的论文。
《自然》发表的版本中有切割痕迹，表明Aβ*56和其他蛋白质的条带被不当篡改。
施拉格发现，图像中的一些蛋白质条带看起来非常相似，并且存在重复标记。
另一个确凿的证据是，在小鼠的生命周期中，红框中的蛋白带出现的时间晚于Aβ*56。
同时，他对图像进行了着色，使蛋白质条带更加清晰，下图可以看到疑似复制的蛋白质条带。
根据Schrag的计算，图像的相关系数显示为1，蛋白质条带的相关系数为0.98。
如此高度的关联，绝不可能是偶然现象，所以是真的。
肯塔基大学阿尔茨海默病专家唐娜·威尔科克(Donna Wilcock)表示，这些图片看起来像是“公然篡改图像的例子”。
分子生物学家伊丽莎白·比克(Elisabeth Bik)表示，作者似乎是通过将不同实验的照片拼凑在一起，并改变实验数据以适应假设来合成数据的。
如果Schrag的怀疑是正确的，那么Lesné的发现就是一个精心设计的海市蜃楼，本世纪被引用最多的阿尔茨海默病研究之一和无数相关实验也将成为一个骗局。
发现Aβ * 56，让一作成当红明星
2006年发表在《自然》杂志上的论文为阿尔茨海默病的有争议的“淀粉样蛋白假说”提供了强有力的支持。
要知道，淀粉样蛋白假说认为脑组织中的Aβ团块(即斑块)是这种毁灭性疾病的主要原因。目前，全世界有成千上万的老年痴呆症患者。
这项研究由Sylvain Lesné完成，他的导师是著名神经科学家、明尼苏达大学教授Karen H. Ashe，也是本文的通讯作者。
20世纪90年代中期，她创造了一只转基因小鼠，它大量产生人类Aβ，并在动物大脑中形成斑块。
发现小鼠也表现出类似痴呆的症状，被视为阿尔茨海默病的首选模型。
在阿什的转基因小鼠的大脑中，UMN团队发现了一种以前未知的寡聚体物种，称为Aβ * 56。
将分离出的Aβ * 56注射到幼鼠体内，会发现小鼠回忆之前学习过的简单信息的能力急剧下降。
这篇论文直接证明了Aβ亚型是导致小鼠痴呆的确凿证据，也让西尔万·莱斯内(Sylvain Lesné)一战成名。
这个发现，可以说在当时引起了整个学术界的轰动。
Ashe在其网站上吹捧说，Aβ * 56是在阿尔茨海默病研究中发现的第一种在脑组织中可能导致记忆障碍的物质。
《自然》杂志发表社论文章《Aβ * 56是老年痴呆症的头号嫌疑人》。此外，这方面的一个论坛Alzforum也应运而生，题为《Aβ星诞生了？」
更有甚者，Ashe在这篇论文发表后的两周内获得了神经科学领域著名的Botan金奖。
根据Web Science的数据，这篇论文被2300多篇学术论文引用，超过了2006年以来发表的其他四篇关于阿尔茨海默病的基础研究报告。
从那时起，NIH在“淀粉样蛋白、寡聚体和阿尔茨海默病”方面的年度投资从0飙升至2021年的2.87亿美元。
这项研究为西尔万·莱斯内今后的生活铺平了道路。
2009年，Lesné加入了UMN和NIH资助的实验室，并将Aβ * 56作为主要研究重点。
2020年，他成为UMN神经科学研究生项目的负责人。2021年5月，在Schrag向NIH提交报告的四个月后，Lesné也从NIH获得了令人垂涎的为期五年的R01资金。
关键致病物质找不到？
事实上，在Schrag的调查之前，Aβ * 56在阿尔茨海默病中起作用的证据就已经引起了人们的关注。
美国肯塔基大学阿尔茨海默病专家唐娜·威尔科克(Donna Wilcock)一直对“纯化”Aβ * 56的研究持怀疑态度。
她指出，这种低聚物是出了名的不稳定，会自发地转化成其他类型的低聚物。即使经过纯化，样本中也可能存在多种类型，所以很难说任何认知效应仅仅是由Aβ * 56引起的。
事实上，威尔科克等人表示，有几个实验室试图寻找Aβ * 56，但都失败了，即使这些发现很少被发表。期刊通常对负面结果不感兴趣，研究人员可能不愿意反驳一个著名的研究人员。
有趣的是，淀粉样蛋白和毒性低聚物假说的主要倡导者、哈佛大学的丹尼斯·塞尔科(Dennis Selkoe)至少引用了这篇文章13次。
Selkoe在2008年的两篇论文中表示，他在人体体液或组织中找不到Aβ * 56。
Selkoe说，其中一本自然杂志展示了纯化的Aβ * 56的照片——显示出非常令人担忧的篡改迹象。
五年后，相同的图像再次出现在Lesné和Ashe合著的另一篇论文中。
塞尔克说，在科学领域，一旦你公布了你的数据，如果不容易重复，你就会担心它不正确或不真实。目前，几乎没有明确的证据表明Aβ*56的存在。
目前，《自然》在7月14日对2006年发表的论文增加了评论，并开始调查论文中有疑问的图片。
为什么一个16年的骗局今天被发现了？
Wilcock等人早就发现Aβ * 56根本找不到，但是很少有人发表这些发现。
因为期刊通常对负面结果不感兴趣，研究人员可能不愿意反驳一个著名的研究人员。
没有人揭示，只会导致一错再错。
这项研究不仅误导了后续的研究工作，甚至耗费了大量的资金。
今年，NIH在涉及淀粉样蛋白的项目上花费了约16亿美元，约占阿尔茨海默病总资金的一半。
正如Selkoe所说，科学家必须证明他们能够发现并纠正罕见且明显的不当行为。我们需要公布这些案例，警告全世界。
参考资料:
https://www . science . org/content/article/potential-fabrication-research-images-threats-key-theory-Alzheimer s-disease
https://www.nature.com/articles/nature04533
