知识源于沉淀 2017年2月15日，国际学术期刊《糖尿病》在线发表了山东大学基础医学院遗传学系龚瑶琴教授题为《脂肪细胞缺乏CUL4B促进PPAR γ介导的脂肪组织扩张和胰岛素敏感性》的论文。论文揭示了Cul4b蛋白在肥胖和胰岛素抵抗中的重要作用。遗传学系青年教师李佩珊是论文的第一作者，龚瑶琴教授是论文的通讯作者。
Cullin-Ring泛素连接酶复合体是哺乳动物中最大的一类E3泛素连接酶，CUL4B蛋白是CRL4B复合体的骨架蛋白。2007年，龚瑶琴教授的研究小组和另一个英国研究小组也报道了人类CUL4B基因突变导致X连锁精神发育迟滞综合征，也表现出生长迟缓和向心性肥胖等多种症状。然而，CUL4B基因突变导致肥胖的原因仍不清楚。本研究中，我们首次发现CUL4B蛋白在肥胖小鼠和体外诱导的成熟脂肪细胞中显著下调，提示CUL4B蛋白水平与肥胖呈负相关。使用前脂肪细胞3T3-L1诱导脂肪形成，这项研究证明了CUL4B负调控脂肪形成。然后，通过构建脂肪细胞特异性敲除Cul4b (AKO)的小鼠模型，发现AKO小鼠在喂食高脂饮食时更容易肥胖，积累更多的皮下脂肪(腹股沟脂肪)。此外，还发现AKO小鼠脂肪细胞的直径和体积显著减小，这表明AKO小鼠的肥胖倾向是由脂肪细胞的加速分化引起的，而不是脂肪细胞体积的增加。这一结果与CUL4B在细胞水平的低表达促进脂肪分化是一致的。在喂食高脂饮食的条件下，胰岛素耐受试验和葡萄糖耐量试验均显示AKO小鼠的血糖和胰岛素水平低于野生型小鼠。这些实验结果表明，Cul4b基因敲除小鼠可以改善胰岛素抵抗和二型糖尿病症状。力学上，本研究发现AKO小鼠体内PPARγ蛋白水平升高，CUL4B作为泛素连接酶复合物的一员，促进了PPARγ蛋白的降解。
本文验证了在人群中发现的CUL4B基因突变导致向心性肥胖的现象，进一步发现这种肥胖是通过增加PPARγ蛋白促进脂肪分化引起的，表现为脂肪体积减少和炎症。可以认为是代谢上的“有益”肥胖。因此，CUL4B可以作为潜在的药物靶点。预计抑制人类CUL4B的蛋白活性可以降低血糖，改善二型糖尿病症状。
原始链接:
脂肪细胞缺乏CUL4B可促进PPARγ介导的脂肪组织扩张和胰岛素敏感性
原文:
肥胖和肥胖相关疾病与过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)信号通路的失调有关。识别调节PPARγ表达和活性的因子对于对抗肥胖至关重要。然而，靶向PPARγ进行蛋白酶体降解的泛素E3连接酶很少被鉴定，它们在体内的功能也没有被描述。在这里，我们报道了CUL4B环E3连接酶(CRL4B)通过促进PPARγ的多泛素化和蛋白酶体降解负调控PPARγ。CUL4B的缺失导致PPARγ调节基因的上调并促进脂肪生成。脂肪细胞特异性Cul4b基因敲除(AKO)小鼠被喂食高脂肪食物后，表现出由脂肪生成增加介导的体脂积累增加。然而，AKO小鼠表现出改善的代谢表型，包括增加的胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。相应地，AKO小鼠脂肪组织中的炎症反应减少。因此，CUL4B的遗传抑制似乎是PPARγ激动剂的有益作用。总之，这项研究确立了CRL4B在PPARγ稳定性和胰岛素敏感性调节中的关键作用，并表明CUL4B可能是对抗肥胖和代谢综合征的有效治疗靶点。
作者:龚瑶琴点击:时报
