知识源于沉淀 1944年，哥伦比亚大学遗传学博士生伊夫林·维特金犯了一个幸运的错误。
在一次实验中，她意外地将数百万大肠杆菌暴露在致命剂量的紫外线辐射下。第二天，她回到实验室检查样本，发现几乎所有样本都死了，只有一个例外。该样品中的四个细菌细胞存活并继续生长。不知何故，这些细胞变得对紫外线辐射有了耐受性。培养物中的每个细胞都有生存所需的突变。维特金认为这是一个巧合，以至于她怀疑这是不是一个巧合。
在接下来的20年里，威特金一直试图弄清楚这些突变体是如何以及为什么会出现的。
这些研究让她想到了所谓的SOS反应，这是细菌在基因组受损时使用的一种DNA修复机制。当这个机制起作用时，几十个基因会变得活跃，突变率会增加。这些额外的突变虽然往往弊大于利，但可以产生适应性，比如对紫外线或抗生素的耐受性。
此后，进化生物学家一直在思考一个问题:自然界是否倾向于这种安排？突变率的增加只是自然错误率高的DNA修复过程的二次结果吗？或者如一些研究人员所说，突变率的增加是一种进化适应能力，有助于细菌在恶劣环境中更快地进化出有利的特性？
科学研究的挑战不仅在于找到强有力的证据来证明不良环境会导致非随机突变，还在于找到一种合理的机制，使有利的突变更有可能发生，并且与分子生物学的其他部分相一致。几十年来，科学家一直在研究细菌和更复杂的生物。
对于某些突变，最新的可能也是最好的解释来自于对酵母的研究。
剑桥大学Babraham研究所的分子生物学和遗传学专家乔纳森·豪斯利(Jonathan Houseley)领导的团队提出了一种机制，可以让酵母基因组的一些区域以特定的方式产生更多的突变，使酵母更具适应性。
“这是环境影响基因组并根据需要形成适应能力的新方式。”贝勒医学院的分子和人类遗传学教授菲利普·黑斯廷斯说。然而，在称赞这项研究的同时，一些科学家也警告说，这一观点仍然存在争议，仍然有许多猜测，需要更多的证据来支持。
基因组的多样性增强
“我希望从一个可以遵循的机制开始，而不是问那种非常宽泛的问题，比如‘突变总是随机的吗？’”赫斯利说。他和他的同事专注于一种叫做“拷贝数变异”的特殊变异。DNA通常包含一些碱基对序列，甚至是整个基因的多个拷贝。个体之间的拷贝数是有差异的，因为细胞在分裂前复制DNA时，一些错误会插入一些多余的基因序列拷贝或者删除一些。比如，就人类而言，5%到10%的基因存在因人而异的拷贝数变异。其中一些突变与癌症、糖尿病、自闭症和许多遗传疾病有关。
何磊推测，至少在某些情况下，这种基因拷贝数变异可能是对压力或恶劣环境的某种反应。
2015年，赫斯利和他的同事提出了一种机制，可以促进酵母细胞产生更多与核糖体基因相关的拷贝数变异。
它是核糖体细胞的组成部分，负责蛋白质的合成。然而，他们未能证明这种变化是由环境变化或限制引起的有针对性的适应性反应。但他们认为，在营养充足、蛋白质合成需求较高的情况下，酵母会产生更多的核糖体基因拷贝。
因此，赫斯利决定测试类似的机制是否会被不利的环境变化激活，并更直接地作用于基因。
在2017年发表的论文中，他和他的同事们专注于一种叫做CUP1的基因，这种基因可以帮助酵母抵抗铜的毒性。他们发现，当酵母暴露在含铜环境中时，细胞中CUP1拷贝数的变化增加。平均而言，大多数细胞的CUP1拷贝数较少，而拷贝数较多的酵母细胞(约占细胞总数的10%)对铜的耐受性更强，生长旺盛。“一些具有正确突变的细胞处于有利地位，可以在生存竞争中胜过其他类似细胞，”赫利说。
但这种变化本身并不意味着什么。因为，如果环境中的铜导致了突变，那么CUP1拷贝数的变化可能只是某种其他未知机制增加突变率的副产品。为了排除这种可能性，研究人员重新编辑了CUP1基因，使其对无害和非诱变的半乳糖做出反应，而不是铜。当这些修饰的酵母细胞暴露于半乳糖时，CUP1基因的拷贝数变异也发生了变化。
酵母似乎在基因组中处于正确的位置，它被引导产生更多的变异。经过更多的努力，研究人员发现了这一现象背后的生物机制。我们已经知道，当细胞复制DNA时，复制机制有时会突然停止。一般来说，复制机制可以重新启动，并且可以从上次暂停恢复。如果重启失败，细胞将回到复制过程的开始，但在这样做时，细胞有时会意外删除一个基因序列或制作额外的副本。这就是正常情况下拷贝数变化的原因。然而，赫斯利和他的同事认为，多种因素的结合使得这些复制错误很可能发生在那些积极应对环境压力的基因中，这意味着它们更有可能出现拷贝数变异。
关键是这些影响集中在负责响应环境的基因上，这就给了自然选择更多的机会来微调基因表达水平，从而更好地应对一些外部挑战。证据似乎表明，恶劣的环境会促使细胞最大程度地控制基因突变，提高自身的适应能力。这让人想起法国博物学家让-巴蒂斯特·拉马克在达尔文之前提出的进化论。他认为生物的进化就是把环境的后天特征传递给下一代。但是赫斯利坚持认为这种相似只是表面的。
“我们提出的机制完全来自达尔文的随机突变选择，但它可以在正确的基因位点促进非随机突变。”“这不是拉马克式的适应，它只是达到了同样的结果，”赫利说。
关于适应性突变的争论
1943年，微生物学家萨尔瓦多·卢里亚和生物物理学家马克斯·德尔布吕克通过实验证明，大肠杆菌的基因突变是随机的。此后，细菌的SOS反应等观察结果让一些生物学家怀疑随机突变的观点是否存在重大缺陷。例如，1988年，哈佛大学的约翰·凯恩斯和他的同事在《自然》杂志上发表了一篇有争议的论文。他们发现，如果将不能吸收乳糖的细菌置于乳糖是唯一食物来源的环境中，细胞很快就会进化出吸收乳糖的能力。凯恩斯声称，这表明细胞有一种机制，可以优先产生一些有利的突变。
芽殖酵母(酿酒酵母)在琼脂平板上作为菌落生长。如果最近的一项研究是正确的，那么一种帮助这些细胞修复DNA损伤的机制也可能导致更多适应性突变，这可以帮助细胞在恶劣环境中更快地进化。
这种观点缺乏实验证据的支持，但它促使一些生物学家成为适应性突变理论的支持者。他们认为，即使细胞不能在特定环境中定向产生所需的精确突变，也可以通过增加突变率来适应环境，以加快基因变化。
Herray团队的研究似乎支持这一观点。当在酵母中发现这种机制时，“没有指定特定突变的功能，”印第安纳大学生物学家帕特里夏·福斯特说。“但证据显示，它可以加速变异。”
贝勒医学院的黑斯廷斯持相同观点，并称赞赫斯利提出的机制很好地解释了为什么整个基因组中没有更多突变。”你需要在基因变异前转录它.”他说。
但是适应性突变理论并没有得到大多数生物学家的认可，很多生物学家对凯恩斯的实验和赫斯利的新实验持怀疑态度。他们认为，即使较高的突变率产生了对环境压力的适应性，仍然没有令人信服的证据证明较高的突变率本身就是对压力的一种适应。
“乍一看，这个解释很吸引人。”加州大学的遗传学家和微生物学家约翰·罗斯(John Roth)说，“但我认为这是错误的。我认为这些压力诱发突变的例子是不正确的。这种现象可能还有其他不明显的解释。”
“我认为(赫斯利的研究)非常好，它切入了关于适应性突变的辩论。”宾夕法尼亚大学的生物学家Paul Sniegowski说，“但最终，这仍然只是一个假设。”
他接着说，为了更准确地证实适应性突变理论，“他们必须使用进化生物学家用来证明它的验证方法”。
那就是建立一个理论模型，确定是否能在合理的时间内产生适应性突变能力，然后观察实验室中的生物种群是否能进化出这样的机制。
尽管存在怀疑，但赫斯利和他的团队坚持他们的研究，试图找出适应性突变与癌症和其他生物医学问题之间的关系。
“癌症对化疗产生耐药性是很常见的，这是治愈癌症的一大障碍。”何磊说。
他认为，化疗药物和其他对肿瘤的压力可能会促进癌细胞的进一步突变，包括耐药性突变。如果他在酵母研究中探索的机制促进了耐药性的出现，这很可能代表了一个新的药物靶点。在治疗癌症患者的过程中，先用普通化疗，再用特殊药物抑制产生耐药突变的生化变化。
翻译:阿波罗
来源:广达杂志
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